慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH) 是以肺动脉阻塞为特征，导致肺血管阻力持续增高，最终进展至右心衰竭而死亡。奥地利维也纳中心Irene Lang教授牵头的欧洲6家多中心对曲前列尼尔皮下注射治疗CTEPH进行了随机、双盲、对照临床III期研究 (CTREPH)。结果证实：长期皮下输注曲前列尼尔是安全有效的，对于不可PEA手术的CTEPH患者的6 MWD，血液动力学指标、心功能、NT proBNP 有剂量依赖性改善。

研究入组了105名危重（WHO FC III-IV: 94%）不能手术的CTEPH患者及PEA后持续肺动脉高压患者，随机分为两组：1. 曲前列尼尔低剂量组（n=52, 12周时剂量维持 3ng/kg/min） ；2. 曲前列尼尔高剂量组 （n=53, 12周时剂量达 30ng/kg/min），观察24周。

主要观察终点: 第24周 6MWD 变化，次要终点包括:  第12周6MWD变化，24周WHO FC, NT proBNP以及血流动力学指标等。

1. 六分钟步行距离的变化

皮下输注曲前列尼尔治疗24周后，高剂量组6MWD提高45.4 m，低剂量组仅提高3.8 m (p=0.00028)。 尽管12周时，高剂量组与低剂量组的6MWD改善相似(32.7m vs 27.3m, p=0.27), 但24周时低剂量组改善仅为3.8 m，这种短暂的血管扩张作用的消失很可能与剂量相关。此外，高剂量组与低剂量组在24周时WHO FC 改善(51% vs 17%)及NT proBNP(-157.5 pg/ml vs 330.6 pg/ml)皆有显著性差异。

 2. 血流动力学指标的变化

CTEPH患者高剂量组血流动力学指标（mPAP, PVR, CI,CO）显著改善且与低剂量组存在显著差异。（1）高剂量组mPAP下降3.4 mm Hg, 低剂量组下降0.4mm Hg (p=0.04); (2) 高剂量组PVR下降214.2 dyn·s·cm-5 ，低剂量组下降73 dyn·s·cm-5 (p<0.0001)； (3) 高剂量组 CO、CI分别提高0.6 L/min, 0.4 L/min per m2, 而低剂量组下降0.2 L/min, 0.2 L/min per m2 (p<0.0001)。p值为高低剂量组间差异。

目前全球对于靶向药物治疗CTEPH的RCT研究共有4个，包括波生坦（BENEFIT 研究），利奥西呱（CHEST-1研究），马昔腾坦（MERIT-1研究），曲前列尼尔注射液（CTREPH研究）。作者对四大研究中关键数据进行比较，曲前列尼尔研究中，研究时间更长 ( CTREPH 24周 vs 其他RCTs 16周 )，纳入患者更加危重（6MWD CTREPH 303 m vs CHEST 347 m, MERIT 353 m, BENEFIT 340 m），年龄更大( CTREPH 64 y vs CHEST 58 y, MERIT-1 57 y, BENEFIT 63 y)，但相对高剂量瑞莫杜林治疗24周后，与基线比较，患者的各项指标改善程度明显（血流动力学指标-PVR; 运动耐量-6分钟步行距离）。因此，皮下输注曲前列尼尔对于无法进行PEA或PEA术后残余肺动脉高压患者提供了有效选择。

参考文献：

1. Sadushi-KoliciR, Jansa P, Kopec G, et al. Subcutaneous treprostinil for the treatment ofsevere non-operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTREPH): adouble-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2018.