患者，男，21岁，因反复呼吸困难4年10个月，加重伴咳嗽、咯血2月于2016年1月11日入院。

病  史

        患者于2011年3月无明显诱因出现呼吸困难，活动后明显，无咳嗽、无发热、无胸痛、无咯血，起初未予重视。2011年4月6日出现左下肢水肿，伴有左下肢疼痛，于当地医院诊断为“肺栓塞下肢深静脉血栓”，给予规范抗凝，自诉2011年4月至2013年3月多次监测INR值基本控制在2.0左右。2013年3月患者因发热、呼吸困难再次住院，诊断为易栓症，考虑合并有血管炎，给予加用“甲泼尼龙片”口服约3个月停药。2个月前患者无明显诱因出现呼吸困难加重，伴有咳嗽，咳少量血丝痰，发热，于当地医院查心脏彩超示：重度肺动脉高压；易栓症组合指标阳性；PET-CT提示肺动脉高压及肺栓塞；下肢静脉彩超示：左侧腘静脉血栓形成；血管炎指标及抗磷脂抗体阴性，ANCA阴性，风湿指标未见异常，给予泼尼松龙及华法林抗凝。目前患者仍有呼吸困难，咳嗽，咳痰，偶有痰中带血，无胸痛，间断发热，为求进一步系统诊治就诊我院。

        患者2010年因发热、右侧颈部淋巴结肿大行淋巴结活检，诊断“组织细胞坏死性淋巴结炎”，给予“美卓乐、腺苷片”等口服治疗后好转。

查  体

        T：36.8 P：106次/分 R：18次/分 BP：110/67mmHg 口唇无紫绀，颈软无抵抗，颈动脉搏动正常，颈静脉无怒张，气管居中，甲状腺无肿大。呼吸运动正常，双肺叩诊清音，呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位置正常，心界无扩大，心率106次/分，心音有力，律齐，肺动脉瓣听诊区第二心音亢进，无心包摩擦音，双下肢无水肿。

外院检查

     VKORC1和CYP2C9基因检测：  CYP2C9-1阳性，CYP2C9-2、CYP2C9-3、CYP2C9-4,、CYP2C9-5、CYP2C9-6阴性；VKORC1-1、VKORC1-2阴性，VKORC1-3阳性。

心脏彩超：

   重度肺动脉高压

2011年4月7日CTPA

2013年3月25日 CT

2013年4月3日 CT

2016年1月4日 CTPA

双下肢动静脉彩超（2016-1-5）：

   双侧股动脉、股动脉未见异常；左侧腘静脉血栓形成，双侧股静脉、右侧腘静脉未见异常。

易栓组合（2016-1-5）：

   PC55%,PS10%,抗凝血酶Ⅲ活性67%，狼疮抗凝物质检测1.35.

自身抗体（2016-1-5）：

   抗核抗体谱阴性，抗磷脂综合征指标正常，抗心磷脂抗体IgG/M,阴性，ANCA阴性，早期类风湿指标（抗RA33抗体，抗环瓜氨酸肽抗体，抗角蛋白抗体，磷酸葡萄异构酶）阴性。

血沉（2016-1-5）：

  10mm/h

    患者为21岁男性，目前心脏彩超已提示肺动脉压力显著增高，结合其下肢深静脉血栓形成、肺栓塞病史，我们首先想到了是否为慢性血栓栓塞性肺动脉高压，回顾其2016年1月4日CTPA可以见到双侧（右侧明显）肺动脉主干内增厚的软组织影，部分血管内可见“蹼样征”，因此，考虑慢性血栓栓塞性肺动脉高压可能性大。

        易栓症方面，检测其AT-III活性 88.0（80-120%），PC活性 61%（70-130%），PS活性16%（60-140%），但患者一直服用华法林，PC与PS活性降低可能与之相关。同时检测了其父母的AT-III、PC、PS活性，发现其母亲PS活性仅14%，因此，考虑与栓塞性疾病与遗传性PS活性低下相关。此外，还发现其血清中同型半胱氨酸：22.27μmol/L（≤15），这也可能是其易栓因素之一。

        同时，我们仔细回顾了其抗凝治疗中的INR监测情况（如下表），以确定其抗凝规范性。最终我们发现，其抗凝治疗并不规范，在能获得的数据中有约2/3并未达到治疗目标，特别是自2013年10月以后的近2年，未见到达标数据。这些数据提示了其抗凝治疗实际并不规范，而这可能是其慢性血栓栓塞性肺动脉高压的成因。

   为排除其他可能导致肺动脉高压的原因，进行了较为全面的排查，在风湿免疫、甲状腺疾病、消化系统、血液系统等等方面均无特殊发现，因此，确立了慢性血栓栓塞性肺动脉高压的诊断。

        肺动脉造影及右心导管术进一步证实了慢性血栓栓塞性肺动脉高压的诊断。右心导管测得：mPAP 40mmHg，PAWP 4mmHg，PVR 9.76 Wood单位，急性血管反应试验阴性。肺动脉造影：左肺下叶肺动脉未显影，舌支动脉显影差；右肺上叶尖后支动脉未见显影，前支动脉可见充盈缺损，中叶肺动脉，下叶外基底支动脉未见显影，后基底支动脉可见充盈缺损。符合慢性血栓栓塞性肺动脉高压。

    患者诊断考虑：易栓症，慢性血栓栓塞性肺动脉高压 WHO功能分级II级，下肢深静脉血栓形成。我们给予了口服华法林长期抗凝（INR目标值 2-3），口服利尿剂，并试用他达拉非口服，待充分抗凝治疗3月后，再行评估是否行肺动脉血栓内膜剥脱术治疗[1、2]。

小结与启示

        临床工作中对于下情况下的VTE应进行遗传性易栓症筛查：

        ①发病年龄较轻(<50岁)；

        ②有明确VTE家族史；

        ③复发性VTE；

        ④少见部位(如下腔静脉、肠系膜静脉、脑、肝、肾静脉等)的VTE；

        ⑤特发性VTE(无诱因VTE)；

        ⑥女性LI服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的VTE；

        ⑦复发性不良妊娠(流产、胎儿发育停滞、死胎等)；

        ⑧口服华法林抗凝治疗中发生双香豆素性皮肤坏死；

        ⑨新生儿暴发性紫癜[3]。

        

        本病例青年即出现VTE，且诱因不明确，在筛查其原因应该考虑遗传性易栓症的可能性。遗传性易栓症在我国以抗凝蛋白缺陷最常见，包括抗凝血酶、蛋白C和蛋白S。此病例检查发现PS、PC活性均显著下降，但患者一直长期口服华法林，因此我们检测了其父母的抗凝蛋白，发现其母亲PS活性也显著下降，从而临床诊断了易栓症。

        此病例确定VTE诊断近5年，并给予了华法林口服抗凝治疗，患者自诉一直“规范抗凝”治疗，但仔细回顾其INR监测数据，却发现离治疗目标相差甚远。实际上临床工作中因为抗凝不规范而导致的血栓复发、甚至发展为慢性血栓栓塞性肺动脉高压的病例屡见不鲜。我们一方面为之深深惋惜，另一方面也自省——临床工作中的抗凝督导工作能否做到更细致？能不能在较大的肺血管疾病中心为这一部分病人设立抗凝门诊？能不能利用现有的通讯信息手段为他们建立一个医患交互的平台？这些都是作为肺血管疾病专科医师需要考虑的问题。

参考文献

1.Konstantinides SV, et al. 2014 ESC guidelines onthe diagnosis and management of acute pulmonaryembolism. Eur Heart J. 2014; 35(43):3033-69,3069a-3069k.

2.Galiè N, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society(ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and CongenitalCardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation(ISHLT). Eur Respir J. 2015; 46(4):903-75.

3.中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 易栓症诊断中国专家共识(2012年版).中华血液学杂志2012; 33（11）:982-982.